Năm 1948 Đảng Quốc gia trúng cử và nắm quyền lực, và bắt đầu áp đặt một loạt bộ luật phân biệt đối xử nặng nề sau này sẽ được gọi chung là chế độ apartheid. Không đáng ngạc nhiên, sự phân biệt đối xử này cũng được áp dụng đối với tài sản có được trong quá trình công nghiệp hóa nhanh chóng ở thập niên 1950, '60, và '70. Tuy cộng đồng thiểu số Da trắng có được mức sống cao nhất trên toàn bộ châu Phi, thường được so sánh ngang bằng với các quốc gia phương Tây thuộc "Thế giới thứ Nhất", đa số người Da đen vẫn sống ở tình trạng nghèo khổ theo mọi tiêu chuẩn, gồm thu nhập, giáo dục, nhà ở và tuổi thọ. Tuy nhiên, thu nhập trung bình và tuổi thọ trung bình của người da đen, 'Ấn Độ' hay 'da màu' Nam Phi vẫn cao hơn rất nhiều quốc gia châu Phi với chính phủ da màu khác như Ghana và Tanzania.

Chế độ Apartheid dần gây ra nhiều tranh cãi, dẫn tới sự trừng phạt và rút vốn đầu tư từ nước ngoài và tình trạng bất ổn cũng như đàn áp ngày càng gia tăng bên trong Nam Phi. (Xem thêm bài về Lịch sử Nam Phi thời kỳ apartheid.) Một giai đoạn đàn áp kéo dài của chính phủ, cùng nhiều cuộc phản kháng bạo lực, những cuộc đình công, tuần hành, và phá hoại của nhiều phong trào phản đối chế độ apartheid, mà nhất là Đại hội Dân tộc Phi (ANC), diễn ra. Cuối thập 1970, Nam Phi khởi động một chương trình vũ khí hạt nhân, và trong thập kỷ sau đó họ đã chế tạo ra sáu vũ khí hạt nhân có thể sử dụng. Lý do căn bản của hành động sở hữu vũ khí hạt nhân bị tranh cãi, nhưng mọi người tin rằng Vorster và PW Botha muốn có khả năng buộc Hoa Kỳ phải can thiệp trong trường hợp xảy ra cuộc chiến giữa Nam Phi và chính phủ MPLA của Angola được Cuba hậu thuẫn.

Năm 1990, Frederik Willem de Klerk của Đảng Quốc gia lên làm tổng thống thay thế Botha. Nhờ vị trí này, và với quyết tâm, ông đã cải cách để từng bước phá bỏ chủ nghĩa phân biệt chủng tộc Apartheid và tiến hành bước đầu tiên đàm phán về việc rời bỏ quyền lực của chính họ khi dỡ bỏ lệnh cấm đảng Đại hội Dân tộc Phi và các tổ chức chính trị cánh tả khác hoạt động, và trả tự do cho những tù nhân da màu, trong số đó có Nelson Mandela sau hai bảy năm ở tù vì cáo buộc hành động bạo lực vũ trang. Các luật lệ liên quan tới Apartheid dần được hủy bỏ, và Nam Phi cũng phá hủy kho vũ khí hạt nhân của mình và gia nhập Hiệp ước Không Phổ biến Vũ khí Hạt nhân. Cuộc bầu cử đa sắc tộc đầu tiên được tổ chức năm 1994, Đại hội Dân tộc Phi giành thắng lợi vang dội với đa số ghế. Đảng này đã lên nắm quyền lực tại Nam Phi kể từ thời điểm đó.